Notre équipe étudie les mécanismes qui régulent l’homéostasie des cellules souches (CS) de l’épithélium intestinal dans des conditions physiologiques et pathologiques. La physiologie des CS intestinales dépend d’interactions complexes entre les différents types de cellules qui constituent la niche de cellules souches et qui communiquent par le biais de voies de signalisation dont Wnt, Notch et BMP. Des preuves récentes ont incontestablement démontré que l’altération de ces voies contribue à la transformation néoplasique des cellules souches intestinales et promeut l’initiation tumorale.
Dans ce contexte, nous étudions activement les processus cellulaires et moléculaires de la transformation des CS des cryptes intestinales dans le but de développer de nouvelles stratégies à des fins thérapeutiques
Contexte
Le cancer colorectal (CCR) est l’un des cancers les plus fréquents dans le monde et la stratégie thérapeutique actuelle comprend l’ablation chirurgicale et la chimiothérapie. Cependant, le cancer réapparait dans 30-50% des cas. La particularité de l’épithélium intestinal est son renouvellement continu alimenté par des cellules souches multipotentes (CS) localisées dans les cryptes, qui génèrent tous les types cellulaires différenciés. Des études récentes ont mis en évidence que les CS présentes à la base des cryptes sont les cellules à l’origine du CCR. Il est, en effet, proposé que leur transformation néoplasique soit à l’origine des cellules souches cancéreuses (CSC), connues pour soutenir la croissance tumorale, la dissémination métastatique, et être responsables des échecs thérapeutiques. En accord avec cette hypothèse, une signature moléculaire des SC s’avère être prédictive d’un risque élevé de récidive chez les patients. Elle a permis par ailleurs d’identifier une population de cellules apparentées aux cellules souches, positionnée à la base de structures tumorales similaires aux cryptes et dotée d’un potentiel d’auto-renouvellement à long terme. Comprendre les mécanismes à la base du contrôle de l’homéostasie des CS et déterminer comment leur altération contribue à la transformation néoplasique de ces cellules est nécessaire pour développer des outils diagnostiques et thérapeutiques.
Dans ce contexte, nous développons plusieurs axes de recherche complémentaires. En effet, notre équipe a montré l’implication des hormones thyroïdiennes via le récepteur nucléaire TRa1 dans la régulation de l’homéostasie des précurseurs de l’épithélium intestinal en conditions physiologiques et pathologiques, ouvrant de nouvelles perspectives dans l’étude de ce signal extrinsèque dans la physiopathologie des CS. Dans un autre axe de recherche nous avons défini l’activité de la chimiokine CXCL12 et de ses récepteurs CXCR4 et CXCR7 dans les CCR et dans la dissémination métastatique.
Le but de nos travaux est de mieux comprendre les réseaux de régulation régissant l’homéostasie des CS et leur contribution dans la transformation néoplasique. Le projet prend également en compte les interactions fonctionnelles entre les facteurs intrinsèques de la physiopathologie intestinale et les signaux externes comme les hormones et les chimiokines.